Thực đơn
Hydroxyprogesterone caproate
OHPC có progestogen hoạt động, một số antimineralocorticoid hoạt động, và không có hoạt động hormon quan trọng khác.[8][13][14][15][55]
| Hợp chất | <abbr title="<nowiki>Human recombinant progesterone receptor A</nowiki>">hPR-A | <abbr title="<nowiki>Human recombinant progesterone receptor B</nowiki>">hPR-B | <abbr title="<nowiki>Rabbit uterine progesterone receptor</nowiki>">rbPR | <abbr title="<nowiki>Rabbit thymic glucocorticoid receptor</nowiki>">rbGR | <abbr title="<nowiki>Rabbit uterine estrogen receptor</nowiki>">rbER |
|---|---|---|---|---|---|
| Progesterone | 100 | 100 | 100 | <1 | <1 |
| 17α-Hydroxyprogesterone | 1 | 1 | 3 | 1 | <1 |
| Hydroxyprogesterone caproate | 26 | 30 | 28 | 4 | <1 |
| Hydroxyprogesterone axetat | 38 | 46 | 115 | 3 | ? |
| Ghi chú: Giá trị là tỷ lệ phần trăm (%). Phối tử tham chiếu (100%) là progesterone cho <abbr title="<nowiki>progesterone receptor</nowiki>">PR, dexamethasone cho <abbr title="<nowiki>glucocorticoid receptor</nowiki>">GR và estradiol cho <abbr title="<nowiki>estrogen receptor</nowiki>">ER. Nguồn: Xem mẫu. |
OHPC, còn được gọi là 17α-hydroxyprogesterone caproate, gần với progesterone về cấu trúc và dược lý hơn so với hầu hết các proestin khác, và về cơ bản là một proestogen tinh khiết - nghĩa là một chất chủ vận chọn lọc của thụ thể progesterone (PR) hoạt động nội tiết tố.[16][17] Tuy nhiên, OHPC đã cải thiện dược động học so với progesterone, cụ thể là thời gian dài hơn nhiều với tiêm bắp trong dung dịch dầu.[9][49][57][58]
Quản lý bằng cách tiêm bắp, liều chuyển đổi nội mạc tử cung của OHPC mỗi chu kỳ là 250 đến 500 mg và liều thay thế hàng tuần của OHPC là 250 mg, trong khi liều OHPC hiệu quả trong xét nghiệm chậm kinh nguyệt (Greenblatt) là 25 mg mỗi tuần.[49][58][59] Một liều rụng trứng hiệu quả của OHPC là 500 mg mỗi tháng một lần bằng cách tiêm bắp.[46][60][61] Tuy nhiên, liều OHPC được sử dụng trong các biện pháp tránh thai tiêm kết hợp mỗi tháng một lần là 250 mg, và sự kết hợp này có hiệu quả để ức chế sự rụng trứng tương tự.[46][61] Để so sánh, liều medroxyprogesterone axetat (MPA; 6α-methyl-17α-hydroxyprogesterone acetate), một chất tương tự gần gũi của OHPC, được sử dụng bằng cách tiêm bắp trong dung dịch tiêm truyền vi tiêm trong một tháng 25 mg.[46][60] Người ta cũng nói rằng tiêm bắp, 250 mg OHPC trong dung dịch dầu tương đương với tiềm năng proogenogen đến 50 mg medroxyprogesterone acetate trong huyền phù nước vi tinh thể.[62] Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong khi thời gian bán hủy của OHPC tiêm bắp trong dung dịch dầu ở phụ nữ không mang thai là khoảng 8 ngày,[8] thời gian bán hủy của medroxyprogesterone acetate tiêm bắp trong dịch huyền phù vi tinh thể ở phụ nữ là khoảng 50 ngày [63] OHPC cũng ở một mức độ nào đó ít mạnh hơn so với este hydroxyprogesterone axetat liên quan chặt chẽ hơn (OHPA; 17α-hydroxyprogesterone acetate).[64]
17α-hydroxyprogesterone (OHP) có yếu với progestogen hoạt động, nhưng C17α este hóa kết quả trong hoạt động với progestogen cao hơn.[52] Trong số nhiều loại este khác nhau, este caproate (hexanoate) được tìm thấy có hoạt tính proogenogen mạnh nhất, và điều này là cơ sở cho sự phát triển của OHPC, cũng như các ester proogenogen caproate khác như caproate gestonorone.[52] OHPC là một proestogen mạnh hơn nhiều so với 17α-hydroxyprogesterone, nhưng không có ái lực cao với PR như progesterone.[64] OHPC có khoảng 26% và 30% ái lực của progesterone đối với PR-A và PR-B của con người, tương ứng.[1][64] Thuốc không hiệu quả hơn progesterone trong việc kích hoạt các thụ thể này và khơi gợi sự biểu hiện gen liên quan trong ống nghiệm.[1][64]
Do kích hoạt PR, OHPC có tác dụng antigonadotropic, hoặc tạo ra sự ức chế trục não bộ-tuyến yên-buồng trứng,[65][66] và có thể ức chế đáng kể sự tiết gonadotropin và sản xuất hoóc môn sinh dục ở liều đủ cao.[33] Một nghiên cứu cho thấy OHPC bằng cách tiêm bắp với liều 200 mg hai lần mỗi tuần trong hai tuần đầu và sau đó 200 mg mỗi tuần một lần trong 12 tuần không ảnh hưởng đáng kể đến việc bài tiết estrogen qua nước tiểu, hormone luteinizing hoặc hormone kích thích nang trứng ở nam giới bị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính.[67] Trong một nghiên cứu khác sử dụng liều OHPC tiêm bắp không xác định, bài tiết testosterone được đánh giá ở một người đàn ông duy nhất và được tìm thấy giảm từ 4.2 mg/ngày đến 2.0 mg/ngày (hoặc khoảng 52%) bằng 6 nhiều tuần điều trị, trong khi bài tiết hormone luteinizing vẫn không thay đổi ở người đàn ông.[16] Gestonorone caproate, một proestin liên quan chặt chẽ với OHPC với tiềm năng lớn hơn gấp 5 đến 10 lần ở người,[68][69] đã được tìm thấy để ức chế nồng độ testosterone 75% với liều 400 mg / tuần ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.[70][71] Để so sánh, cắt bỏ tinh hoàn làm giảm nồng độ testosterone xuống 91%.[70] Nhìn chung, proestin có thể ức chế tối đa nồng độ testosterone khoảng 70 đến 80%.[70][71][72][73][74] Tác dụng chống lượng tử của OHPC và do đó ức chế testosterone của nó là cơ sở của việc sử dụng OHPC trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính và ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới.[29][30][32][33] Ức chế nồng độ hormone luteinizing bằng OHPC cũng đã được quan sát thấy ở phụ nữ.[69][75]
OHPC được cho là không có bất kỳ hoạt động glucocorticoid nào.[17] Theo đó, OHPC đã được tìm thấy không làm thay đổi nồng độ cortisol ở người ngay cả khi dùng liều rất cao bằng cách tiêm bắp. Điều này có liên quan vì các thuốc có hoạt tính glucocorticoid đáng kể ức chế nồng độ cortisol do tăng phản hồi tiêu cực trên trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận.[42][76][77] OHPC đã được nghiên cứu ở người với liều cao tới 5.000 mg mỗi tuần bằng cách tiêm bắp, với sự an toàn và không có tác dụng glucocorticoid được quan sát.[56] Thuốc không tương tác với thụ thể glucocorticoid; nó có khoảng 4% ái lực của dexamethasone đối với thụ thể glucocorticoid của thỏ.[1][64] Nhưng nó hoạt động như một chất chủ vận từng phần của thụ thể và không có hiệu quả lớn hơn progesterone trong việc kích hoạt thụ thể và khơi gợi biểu hiện gen liên quan trong ống nghiệm.[1][64][78]
Là một progestogen tinh khiết, OHPC không có androgenic, kháng androgen, estrogen, hoặc glucocorticoid hoạt động.[16][17][79] Sự vắng mặt của hoạt động androgenic và antiandrogenic với OHPC trái ngược với hầu hết các proestin 17 -hydroxyprogesterone -derivative khác.[57][79] Do không có đặc tính androgenic, tương tự progesterone, OHPC không có bất kỳ tác dụng gây quái thai nào đối với thai nhi, khiến nó an toàn khi sử dụng trong thai kỳ.[17] Mặc dù OHPC đã được mô tả là một proestogen tinh khiết, nhưng có bằng chứng cho thấy nó có một số hoạt chất antimineralocorticoid, tương tự như progesterone và 17α-hydroxyprogesterone.[14][15] Không giống như progesterone, OHPC và các chất chuyển hóa của nó không được dự đoán sẽ tương tác với các thụ thể không phải là gen như thụ thể progesterone màng hoặc thụ thể GABAA. [18] Theo đó, OHPC không được cho là có các hoạt động neurosteroid của progesterone hoặc tác dụng an thần liên quan của nó.[18]
Liên quan đến enzyme cytochrome P450, OHPC không ảnh hưởng đến CYP1A, CYP2D6, CYP2C9, hoặc CYP3A4, nhưng là một inducer khiêm tốn của CYP2C19.[9]
| Tham số | Người độc thân | Sinh đôi |
|---|---|---|
| C <sub>tối đa</sub></abbr> (ng / mL) | 22.6 (15.8 Từ27.4) | 17.3 (12 trận27) |
| C <sub>có nghĩa là (0, t)</sub></abbr> (ng / mL) | 16.8 (12.8 Từ22.7) | 12.3 (8.4 Phản18.7) |
| <sub>Máng</sub> C</abbr> (ng / mL) | 14.1 (10 Ném18.1) | 11.2 (4,81616) |
| AUC <sub>0 ăn t</sub></abbr> (ng / mL / ngày) | 117.3 (89.9 Phiên159.1) | 86.1 (59 cạn131) |
| t1/2 (ngày) | 16.2 (10.6 Vang21.0) | 10 (6 trận16) |
| T <sub>tối đa</sub></abbr> (ngày) | 1.0 (1 Tiếng3) | 1.2 (1 Tiếng2) |
| Vd/F (× 10 3) (L) | 56 (25.2 Ảo69.6) | 16,9 (9,124,5) |
| <abbr about="#mwt569" data-mw="{"parts":[{"template":{"target":{"wt":"abbr","href":"./Template:Abbr"},"params":{"1":{"wt":"Cl/F"},"2":{"wt":"Clearance"}},"i":0}}]}" data-ve-no-generated-contents="true" id="mwA0A" title="Clearance" typeof="mw:Transclusion mw:ExpandedAttrs">Cl / F</abbr> (× 10 3) (L) | 2.1 (1.5 Lời2.7) | 1,2 (0,91,7) |
| Chú thích: a = OHPC 250 mg mỗi tuần một lần bằng cách tiêm bắp. Nguồn: [9][80][81] |
Ở động vật, khả dụng sinh học của OHPC khi tiêm bắp là gần 100%, nhưng sinh khả dụng đường uống của nó rất thấp ở mức dưới 3%.[4] Ở phụ nữ, 70 OHPC uống / ngày có hiệu lực nội mạc tử cung tương tự như 70 mg/ngày uống OHPA và 2,5 mg/ngày medroxyprogesterone axetat, chỉ ra rằng OHPC và OHPA đường uống có hiệu lực thấp hơn gần 30 lần so với medroxyprogesterone acetate qua đường uống.[82] Do hiệu lực đường uống thấp, OHPC đã không được sử dụng qua đường uống và thay vào đó được sử dụng bằng cách tiêm bắp.[4] Tuy nhiên, một công thức mới của OHPC (tên mã phát triển LPCN-1107) đang được phát triển và đã được chứng minh là có hiệu quả, mặc dù nó cần dùng hai lần một ngày trong một nghiên cứu lâm sàng.[83][84][85]
Hiệu ứng kho chứa xảy ra khi OHPC được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, do đó thuốc có thời gian tác dụng kéo dài.[2][9] Sau khi tiêm bắp đơn 1.000 mg OHPC ở năm phụ nữ bị ung thư nội mạc tử cung, nồng độ OHPC cao nhất là 27,8 ± 5,3 ng / mL và thời gian đạt nồng độ cực đại là 4,6 ± 1,7 (3-7) ngày [86] Theo dõi 13 tuần sử dụng liên tục 1.000 mg OHPC mỗi tuần, mức độ máng của OHPC là 60,0 ± 14 ng / mL.[86] Các thông số dược động học của 250 mg OHPC mỗi tuần một lần bằng cách tiêm bắp cũng đã được nghiên cứu ở phụ nữ mang thai có thai đơn và đa thai (sinh đôi và sinh ba).[9][80][81] Mức độ ổn định của thuốc đạt được trong vòng 4 đến 12 tuần hành chính ở phụ nữ mang thai.[1] Thời gian tác dụng sinh học lâm sàng của OHPC bằng cách tiêm bắp cũng đã được nghiên cứu ở phụ nữ.[87] Một mũi tiêm bắp từ 65 đến 500 mg OHPC trong dung dịch dầu đã được tìm thấy có thời gian tác dụng từ 5 đến 21 ngày về mặt hiệu quả trong tử cung và nhiệt độ cơ thể ở phụ nữ.[87]
OHPC liên kết rộng rãi với protein huyết tương, trong đó bao gồm albumin.[1] Không giống như progesterone và 17α-hydroxyprogesterone, OHPC có ái lực rất thấp với globulin gắn với corticosteroid (ít hơn 0,01% so với cortisol).[5] Progesterone và 17α-hydroxyprogesterone có ái lực thấp với globulin gắn hormone sinh dục, và vì lý do này, chỉ một phần rất nhỏ trong số chúng (dưới 0,5%) liên kết với protein này trong tuần hoàn.[6]
OHPC dường như được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 enzym CYP3A4 và CYP3A5.[1] Nó cũng có thể được chuyển hóa bởi CYP3A7 trong gan của thai nhi và nhau thai.[1] Không giống như progesterone, OHPC không được chuyển hóa bởi các enzyme biến đổi steroid truyền thống và không hình thành các chất chuyển hóa tương tự.[18] Sự chuyển hóa của OHPC là bằng cách khử, hydroxyl hóa và liên hợp, bao gồm glucuronidation, sulfation và acetyl hóa.[18] Este caproate của OHPC không bị phân cắt trong quá trình trao đổi chất, vì vậy 17α-hydroxyprogesterone không được hình thành từ OHPC.[18][64] Như vậy, OHPC không phải là tiền chất của 17α-hydroxyprogesterone, cũng không phải progesterone.[18][64]
OHPC đã được phát hiện có thời gian bán hủy là 7,8 ngày khi tiêm bắp trong công thức gốc dầu cho phụ nữ không mang thai.[8] Tổng thời lượng của nó được cho là từ 10 đến 14 ngày, dài hơn nhiều so với thời gian dùng progesterone tiêm bắp trong công thức dầu (2 đến 3 ngày).[40] Ở phụ nữ mang thai, thời gian bán hủy của OHPC dường như dài hơn, khoảng 16 hoặc 17 ngày [1][9] Tuy nhiên, ở những phụ nữ mang thai song sinh thay vì độc thân, thời gian bán hủy của OHPC được tìm thấy ngắn hơn mức này, ở mức 10 ngày [9] OHPC đã được phát hiện ở phụ nữ mang thai lên đến 44 ngày sau liều cuối cùng [9]
OHPC được thải trừ 50% trong phân và 30% trong nước tiểu khi tiêm bắp cho phụ nữ mang thai.[1] Cả steroid tự do và liên hợp được bài tiết bởi các tuyến này, với các liên hợp nổi bật hơn trong phân.[1]
OHPC đã được phát hiện sở hữu dược động học tương tự, bao gồm mức đỉnh, thời gian đến mức đỉnh, mức dưới đường cong (nghĩa là phơi nhiễm toàn bộ) và nửa đời thải trừ, bằng cách tiêm bắp hoặc tiêm tự động dưới da.[2] Tuy nhiên, có tỷ lệ đau tại chỗ tiêm cao hơn khi tự động tiêm dưới da so với tiêm bắp (37,3% so với 8,2%).[2]
Dược động học của OHPC trong các động vật móng guốc khác nhau bao gồm gia súc, trâu, cừu và dê đã được nghiên cứu.[88]
Thực đơn
Hydroxyprogesterone caproateLiên quan
Tài liệu tham khảo
WikiPedia: Hydroxyprogesterone caproate